Генерики ч.3

Однако проблемы с генериками были не только у индийских компаний. Примечательна ситуация с воспроизведенным бупропионом с пролонгированным высвобождением производства израильской Тевы, которая вывела его на рынок в 2005 г.

Бупропион — это антидепрессант, разработанный компанией Valeant. Нужное терапевтическое действие бупропиона достигается при модификации его высвобождения, в том числе для сглаживания пиков концентрации. Тева вывела на американский рынок две дозировки: 150 и 300 мг. С тех пор от пациентов стали поступать различные жалобы, начиная от «невинного» плохого запаха, до тяжелых: усиления депрессии, судорог и самого грозного осложнения депрессии — суицида. Многократные обращения медицинских работников в FDA делу не помогали (говорить о том, что Тева отвергала все обвинения, излишне). Вместе с тем все же агентство запустило расследование и сообщило обращающимся, что в исследованиях биоэквивалентности изучена только меньшая дозировка (150 мг, а не 300) и что агентство считает препараты сопоставимыми, хотя налицо была клиническая несопоставимость.

Весь пересмотр данных агентство провело за «закрытыми дверями», не вынося вопрос на публичное обсуждение, причем само расследование рекламаций на качество и безопасность состояло в перепроверке старых отчетов об исследованиях биоэквивалентности без дополнительных испытаний на растворение. Однако ситуация была столь критичной, что через несколько лет FDA была вынуждена провести спонсируемое им исследование биоэквивалентности для дозировки 300 мг, в котором выяснилось, что время достижения максимальной концентрации на фоне оригинального бупропиона (Веллбутрин) —5 часов, тогда как на фоне «генерика» Тевы — 2 часа. Такой профиль высвобождения (называемый «сбросом дозы») очень хорошо объяснял клиническую картину у многих пациентов. После получения этих данных Тева отозвала свой препарат с рынка, а высокопоставленный служащий FDA, контролировавший и затягивавший все расследование, уволился из агентства и стал регуляторным директором Тевы.

Это дело, как и все дело Ранбакси, а также другие подобные, но менее известные разбирательства показали, что FDA — закрытая контора, которая не будет давать информацию и проводить расследование, если это угрожает ее корпоративным интересам.

В то же время внезапно участились случаи смерти пациентов, получавших свиной гепарин. Число жертв исчислялось десятками, а несмертельных серьезных нежелательных реакций было и того больше. Началось расследование в Конгрессе. Длительные разбирательства позволили установить причину — ряд препаратов гепарина содержали примеси гиперсульфатированного хондроитинсульфата (ГСХС), который приводил к чрезмерной антикоагулянтной активности препарата и повышению частоты жизнеугрожающих кровотечений. Один человек в этой ситуации потерял свою семью: жену и сына, которые пали жертвами такого некачественного гепарина.

Разбирательства сначала привели FDA к китайским производителям и позволили вскрыть причину: для повышения выхода гепарина, получаемого из слизистой оболочки свиней, к нему прибавляли гепаринсодержащее сырье из крупного рогатого скота — источник токсичного контаминанта. С тех пор контроль качества гепаринов в числе прочего предполагает скрининг на ГСХС. Интересно отметить, что установить виновную производственную площадку удалось не сразу, поскольку инспекторы сначала проверили не тот завод: система адресов в Китае запутана для неискушенных иностранцев, а китайские власти инспекторам FDA поддержку не оказывали. Более того, многие китайские заводы, производящие лекарственные вещества и другие фармацевтические ингредиенты на экспорт, работают в Китае в качестве химических (а не фармацевтических) производств, и поэтому подвергаются гораздо менее строгим проверкам.

Параллельно с этими событиями многолетняя бюрократическая машина FDA в 2010 г. довела дело до судебного разбирательства, то есть спустя около 5 лет после того, как Динеш Такур впервые написал в агентство о злодеяниях компании. И даже тогда все шло ни шатко ни валко. «Почему же FDA так старается предотвратить крах зарубежной индийской компании, у которой вообще нет достоверных данных?» — задавались вопросом прокуроры, сопровождавшие дело со стороны Департамента юстиции. Однако поступавшие все новые и новые порции данных двигали расследование и оформление дела вперед.

По результатам инспекций, свидетельствам многочисленных информаторов, которых данный процесс воодушевил, выяснилось, что Ранбакси для проведения исследований биоэквивалентности, испытаний на стабильность, испытаний на растворение и других тестов на качество, вкладывала в капсулы раскрошенные оригинальные препараты. Компания с легкостью подделывала хроматограммы. Ее работники срисовывали тесты на растворение, доступные в открытых источниках. Так, одна из бывших работниц Ранбакси, отвечавшая за фармаконадзор и пришедшая в компанию из Илай Лили (Eli Lilly), делилась, как она была восхищена искусности Ранбакси в разработке, когда увидела полное совпадение профилей растворения одного из препаратов компании с растворением оригинального препарата. После того как ей попался идентичный профиль растворения на другой препарат у нее стали появлятся подозрения; на третьем, четвертом и пятом препаратах она поняла, куда она попала, поэтому быстро покинула Ранбакси.
Ранбакси не гнушалась запугивать людей и даже угрожало прямыми физическими расправами тем, кто ей мешает.

На переговорах Ранбакси говорила, что «хитрить» — это культура Индии. В этой стране людям тяжело живется, поэтому приходится придумывать различные ухищрения для обхода законов. При этом административные барьеры в стране столь сложные и бессмысленные, что никто не утруждает себя их исполнением, все «хитрят» и «крутятся, как могут». Для служащих FDA же было очевидно, что культура вранья, сложившаяся в этой стране, вынуждает их сомневаться в качестве всех поступающих оттуда препаратов.

Одной из причин, почему FDA не спешила расправиться с Ранбакси (помимо внутрикорпоративных интересов и тесных связей некоторых служащих с отраслью), было сильное давление, которое испытывало агентство со стороны вышестоящих властей (Конгресса и Белого дома) и общественности по обеспечению доступности дешевых генериков, поскольку в США лекарственная помощь стоит бюджетам и обществу баснословных денег.

В частности, примерно в это же время заканчивалась патентная защита на оригинальный аторвастатин — «супер блокбастер» от Пфайзер для снижения холестерина в крови, который ежегодно приносил компании несколько миллиардов долларов. Ранбакси в свое время удалось раньше других подать заявление на регистрацию, чем она заслужила право продавать его в течение 180-дней без какой-либо конкуренции со стороны других генериков — очень заманчивая цель для любой компании, поскольку одни только продажи воспроизведенного аторвастатина сулили Ранбакси доходы, исчислявшиеся сотнями миллионов долларов.
В результате FDA, чтобы позволить Ранбакси заработать денег для выплаты штрафа, решила одобрить досье компании и выдать разрешение на продажу. Однако агентство обязало производить препарат на заводе, располагавшемся в США, в штате Нью-Джерси, который находился «под колпаком». Через неделю после того, как Ранбакси получила разрешение, она направила в FDA заявление о внесении изменений в регистрационное досье с целью переноса производственной площадки из Нью-Джерси в Индию. По административным причинам и под сильным нажимом Конгресса и общества, которые не знали о тяжелых взаимоотношениях агентства с Ранбакси (и состоянии производства лекарств в Индии в целом) FDA согласовала перенос производства — компания заработала деньги на штраф.

В 2012 г. состоялся суд, по результатам которого Ранбакси выплатила 500 млн. долл., из которых 46 млн. долл. отошли Динешу Такуру, полагавшиеся ему на основании Закона о мошенничестве (False Claims Act). Другим крупным [96 млн. долл.] получателем выплат на основании этого закона в области фармацевтики является Шерил Экард (Cheryl Eckard), раскрывшая недобросовестные производственные практики GlaxoSmithKline, которые имели место на заводе компании в Пуэрто-Рико, работавшем без обеспечения стерильности, с сильной контаминацией лекарств и т. д.
Дело Ранбакси велось за закрытыми дверями, поэтому о проблемах знали только в FDA и самой компании. Внешне Ранбакси казалась крупной успешной компанией, спасителем здравоохранения, образцом гуманизма, но умеющей вести бизнес. Примерно в 2008–2009 гг. ею заинтересовалась японская Дайичи Санкьё, а в 2010 г. приобрела контрольный пакет. Никакие аудиты не позволили руководству Дайичи Санкьё узнать истинные нарушения Ранбакси и те проблемы, из-за которых ее прессовала FDA. Отчет о внутреннем аудите (SAR) стал доступен инвестору, вложившему в индийского гиганта 2 млрд. долл., только после суда в США, когда Дайичи Санкьё узнала истинное положение вещей. И даже после этого Малвиндер Сингх все отрицал.

Вся эта история привела FDA к осознанию, что проведение инспекций зарубежных производителей в уведомительном порядке является напрасной тратой ресурсов, поэтому она вела переговоры с индийскими властями о создании в стране собственного офиса для инспектирования. И такое разрешение она получила. Одним из первых инспекторов индийского офиса стал Питер Бейкер (посмотрите его профиль на LindedIn). Бейкер был одаренным инспектором, можно сказать сыщиком: он умел находить то, что пропустили другие. У него было чутье на нарушения: даже легкие на первый взгляд «странности», на которые бы другой не обратил внимание, нередко приводили к вскрытию им колоссальных нарушений.

В частности, инспекция Бейкером завода компании Вокхарт в 2013 г. показала, что данные на инсулин отсутствуют или не соответствуют фактически производимому препарату. В частности, он обнаружил секретные линии производства с черными металлическими (!) включениями. Препарат не продается в США, как отмечает автор, но до сих пор на рынке других стран (арабские страны, страны Африки, Россия) [от себя: это тот же самый инсулин, в регистрации которого в том же 2013 г. отказало Европейское агентство по лекарствам, поскольку данные о его разработке не соответствовали препарату, который производится компанией в настоящее время: отсутствовали данные о валидации производства препарата, который бы соответствовал препарату, изученному в опорных клинических исследованиях (т. н. в глюкозных клэмпах); для наших экспертов по качеству это не явилось препятствием].

В другом случае Бейкер наткнулся на неправильно укупоренный и тем самым нестерильный гемцитабин — противоопухолевое средство для парентерального введения; препарат шел на американский рынок.

Что характерно, масштабные нарушения со стороны индийских компаний продолжались и после того, как Ранбакси была оштрафована на огромную сумму. В ходе своего пребывания в Индии Бейкер столкнулся с уничтожением данных прямо на его глазах, бегством работников, пойманных с документальным подтверждением нарушений, мочой в производственных зонах, обнаружением гнездовий птиц, змей, нашествием обезьян на производственные площадки, полчищами мух в стерильных производствах; секретными формуляционными линиями. и т. д. Бейкера удивляло, что заводы располагали достаточными техническими и инфраструктурными возможностями, но тратили их на подделку как самих лекарств, так и документации.

По этой причине производители делали все возможное, чтобы заранее выяснить, куда будут направляться инспекторы, а также принимали меры для воспрепятствования ходу инспекции. В частности, были случаи, когда инспекторам подмешивали снотворное, в ответ перед посещением площадки инспекторы стали продумывать план экстренной эвакуации. Были случаи, когда для отправки инспекционных находок в головной офис FDA по вызову инспекторов приезжали подставные работники DHL. Были случаи, когда инспекторы обнаруживали, что их номера в отелях прослушиваются, в результате инспектируемые лица были готовы к заранее продуманному плану инспектирования. Работники индийского офиса FDA также допускали утечку информации, поэтому инспекторы вообще перестали их информировать, а потом и отказались от идеи индийского офиса. Были неоднократные попытки подкупа, вероятно, где-то успешные: несмотря на отсутствие прямых доказательств агентство сильно подозревало инспектора Мурала Гавини, этнического индуса, в сговоре с индийскими производителями. Как ни странно, FDA было очень тяжело избавиться от него.

Инспекторы стали прилетать на инспекции по дипломатическим каналам, возложив все мероприятия по организации инспекций на сотрудников государственного департамента США. В итоге компании стали вести мониторинг аэропортов и отелей для отслеживания прибытия инспекторов.

Однажды Бейкер с напарником прибыли на инспекцию, о проведении которой сообщили за несколько дней до ее начала. Первым днем инспекции должен был быть понедельник, однако приехали они туда в воскресенье, никому заранее не сообщив об этом. Завод был полон работников, которые дружно уничтожали документацию, мыли помещения и другим образом заметали следы. Окна в стерильных производственных зонах были открыты настежь, везде летали мухи, люди ходили босиком. Инспекторов распознали не сразу — увидев двух людей европейской внешности, сотрудники завода подумали, что это очередные аудиторы, поэтому продолжали свою деятельность как ни в чем не бывало.

В другом случае Бейкер с напарником нашли лабораторию с идеальными документированными результатами, которая однако вообще ничего реально не тестировала и содержалась производителем только ради фабрикации результатов испытаний; на дворе стоял 2014 год.
Хорошим способом понять что к чему Бейкер считал разговор с рядовыми работниками, у которых можно было выудить ценнейшую информацию о нарушениях. Как-то поймав одного такого рабочего, который пытался скрыть очередную порцию документов, тот взмолился, что не может признаться, ибо боится потерять работу, которую в Индии очень тяжело найти. По этой причине приходиться идти на нарушения и на многое закрывать глаза. Бейкер понимал, что нищенские условия рабочих, высокая неграмотность, социальная и трудовая незащищенность, страх потерять работу вседозволенность для власть предержащих создавали оптимальные условия для масштабных нарушений.

В одном из интервью в 2015 г. глава индийского регулятора открыто обмолвился, что если они будут проводить инспектирование по западным стандартам, то Центральная организация по контролю стандартизации лекарств — лекарственный регулятор Индии — будет вынуждена закрыть почти все фармацевтические заводы, располагающиеся в стране.
Бейкер отмечал, что инспекторы фактически обучают индийских производителей тому, как можно нарушать и не быть пойманным; никто и не помышлял начинать производить лекарства по правилам. Почти все лекарства имели ту или иную степень брака, причем более некачественная продукция сбывалась на развивающиеся рынки. Серии, не выдержавшие испытания, на одном из индийских заводов, располагавшегося к югу от Хайдерабада и производящего препараты для американского рынка, отправлялись по признанию самого руководства завода на украинский рынок (глава 26). Альтернативные производственные линии — обычная практика. Если страна предъявляет высокие требования к качеству, то препараты выпускаются на «хорошей линии»; если требования страны к качеству лекарств низкие, то предусмотрены отдельные линии для экономии ресурсов. Худшая, бракованная и отвергнутая продукция (даже по индийским меркам) отправлялась на три основных рынка: в Экваториальную и Субэкваториальную Африку, Южную Америку и Восточную Европу. Руководство какой-то из индийской компаний так и говорило: каким бы плохим ни было «лекарство», всегда найдутся его покупатели.
Примечательна ситуация в Африке. В Уганде врачи, работавшие по линии «Врачей без границ» в 2013 г. стали отмечать, что некоторые лекарства для лечения инфекционных гнойно-септических заболеваний не помогают их пациентам. Некоторые даже подозревали возникновение новых патогенов, однако более опытные коллеги давно знали, в чем может быть дело. Стоило пациенту дать оригинальное лекарство или неиндийский генерик, как он почти наверняка шел на поправку, однако такие лекарства из-за их дороговизны держали в качестве резерва. Подобное «чудодейственное» выздоровление в Уганде прозвали «эффектом Лазаря». Основной проблемой в случае противомикробных лекарств было меньшее, чем положено, содержание активных ингредиентов, ибо это не только угрожало конкретному пациенту, но и стало одной из причин — согласно докладам ВОЗ — формирования широкой антибиотикорезистентности. Однако на ситуацию в Уганде было достаточно тяжело повлиять, поскольку препараты закупались без какого-либо контроля. Лишь в 2016–2017 гг. в стране заработала лаборатория по контролю качества лекарств, находящихся на рынке.

Многие служащие FDA признавались автору книги, что после всего обнаруженного они стали принимать все возможные меры, чтобы избегать назначения себе и своим семьям генериков из Индии, а некоторые — рубежные генерики вообще, о чем они даже заявляли публично на слушаниях в Конгрессе. На одном из заседаний, они сокрушались: «Если бы только люди вникли и осознали, какая это опасность и мошенничество, они бы не принимали генерики, производимые таким образом».

В 2015 году Бейкер покинул Индию и переехал в Китай для инспектирования производителей активных фармацевтических ингредиентов. Самая первая инспекция в Китае была на контрактной производственной площадке Пфайзер. Компания работала с китайским производителем для получения аторвастатина вот уже 3 года. Нареканий со стороны отдела обеспечения качества Пфайзер не было, поэтому доверия к китайским производителям было больше. В первый же день инспектирования Бейкер направился в аналитическую лабораторию по контролю качества. В университете он изучал китайский, поэтому попросив сотрудника лаборатории предоставить доступ к компьютеру, он стал искать иероглифы, обозначавшие «пробный анализ» и т. п. В первый же день он вскрыл систему двойного документооборота, о которой в Пфайзер даже не подозревали! Через год компания прекратила сотрудничество с заводом.
На другом из заводов Бейкер к своему удивлению обнаружил шредер посреди производственного цеха. Само по себе это не преступно, но сеет подозрения. В результате на этой производственной площадке также были обнаружены критические ошибки. На повторной инспекции шредер исчез из цеха, но обнаружился в итоге в аналитической лаборатории. Из других находок часто встречались не документируемые «пробные» испытания, незарегистрированное контрольное оборудование (хроматографы) и т. п.

До Бейкера китайские производители были крепким орешком для контролеров из Европы и Северной Америки. Сами же китайцы, по описанию автора книги, составленной ей на основании разговоров с представителями регуляторов, американскими производителями и информаторами с китайских заводов, считали чуть ли не своей обязанностью водить за нос проверяющих, приезжающих с Запада. Были случаи, когда под видом разных заводов инспекторов из разных стран возили на один и тот же. Была практика демонстрации образцовых производств и лабораторий, в реальности никогда не производивших лекарства и т. д. Ситуация была очень похожа на положение вещей в Индии.

Китайские производители, до того особо не встречавшие проблем с одурачиванием инспекторов, стали сильно боятся Бейкера. Тот же один за другим выдавал отчеты по форме 483 с заключением OAI. Форма 483 — форма отчета об инспекции FDA; OAI— official action indicated (показано принятие официальных мер) — оборот, означающий запрет заводу поставлять продукцию на рынок до устранения недочетов. Тогда как VAI — voluntary action indicated (показано принятие добровольных мер) — оборот для обозначения небольших недочетов, устраняемых без запрета выпуска на рынок. Наконец, NAI (no action indicated) — принятие мер не требуется.
Однако такое больше число OAI от Бейкера в отношении китайских заводов отнюдь не радовало высшие чины FDA, наоборот, это было проблемой. Конгресс и Администрация президента оказывали на FDA давление по обеспечению доступа к дешевым лекарствам, что предполагало увеличение числа производителей (и Китай вместе с Индией здесь занимал ведущие позиции), а не их сокращение. Многие предложения Бейкера о согласовании OAI отклонялись и снижались до VAI, что позволяло заводам дальше поставлять бракованную продукцию на рынок США.
Несмотря на то что Бейкер был героем среди рядовых инспекторов, в агентстве не все радовались его успехам и достижениям. Руководство FDA говорило, что они не могут требовать от всех своих служащих такого рвения в работе (в том числе ковыряние в мусорках), инспектирования во внеурочное время и т. д.

Вместе с тем в Евросоюзе он был очень популярен среди инспекторов: его регулярно приглашали, чтобы обучить европейцев подходам Бейкера к выявлению недобросовестности при производстве и контроле на китайских и индийских производствах (от себя: на официальном YouTube-канале EMA есть хороший видеокурс по тренингу инспекторов: https://www.youtube.com/watch?v=z3awkGb … thB8YDvnZ, в том числе как избегать проблем с агрессивными производителями). Кроме того, аудиторы в области GMP признавались, что их доходы существенно возросли благодаря Бейкеру, поскольку спрос на предварительный контроль со стороны производителей сильно увеличился.

Однако несмотря на все заслуги Бейкера, корпоративные интересы FDA все же возобладали, и 2018 г. он был отозван из Китая и переведен в чилийский офис агентства. Однако там ему не давали каких-либо серьезных заданий, поэтому он покинул агентство в том же году и начал работать GMP-аудитором (от себя: было бы здорово к нам его пригласить с выступлением или с курсом повышения квалификации для нашего инспектората; «подружился» с ним на LinkedIn).
Смотря на ситуацию с зарубежными генериками, продаваемыми на американском рынке, интересно также взглянуть на генериковую отрасль самих Штатов.

Одним из основных игроков в стране и флагманом надлежащих практик в этой области была компания Mylan (Ма́йлэн?). Именно работники Mylan в 1988 г., то есть спустя 4 года после узаконивания сокращенного механизма одобрения генериков в США (закон Хэтча-Ваксмана), вскрыли масштабную коррупцию в офисе воспроизведенных лекарств FDA. Office of Generic Drugs, OGD — подразделение FDA, занимающееся экспертизой генериков и составляющее те самые препаратспецифичные монографии на генерики, число которых приблизилось к 1700; с точки зрения научного потенциала людям оттуда нет равных среди регуляторов. Однако в тот год несколько служащих OGD FDA были уличены в почти неприкрытых взятках в виде дорогих путешествий, подарков и т. д., которыми они вознаграждались за выдачу разрешений конкурентам Mylan’а. Например, в случае одного из экспертов FDA улики были обнаружены в мусорном ведре его дома: это были чеки на покупки, которые служащий не смог бы приобрести при его уровне заработка на госслужбе.

Предпосылки для коррупции были созданы самим агентством, по предложению которого, в рамках закона Хэтча-Ваксмана была согласована возможность предоставления 180-дневной рыночной исключительности первому зарегистрированному генерику. Это норма имела вполне логичное обоснование: вывод первого генерика может так или иначе сопровождаться нарушением патентных прав оригинатора. Тот, свою очередь, конечно же, будет защищать свои интересы в суде и может победить, в связи с чем первый разработчик может понести существенные потери. Для вознаграждения риска, на который идет первый разработчик генерика, и была введена норма о 180-дневной исключительности первого генерика.
Поскольку дата истечения патента в целом была известна (она указывается в Оранжевой книге), довольно регулярно возникали ситуации, когда на парковке перед офисом воспроизведенных лекарств FDA еще за несколько дней до предполагаемой даты возможной подачи заявления на регистрацию генерика (т. н. ANDA — сокращенное заявление на новое лекарство) собирались очереди, а в день подачи иногда даже случались потасовки между представителями разных компаний. Однако все на этом не заканчивалось, поскольку принятым считалось только существенно полное досье (substantially complete ANDA). Разумеется, полнота досье выяснялась служащими FDA позднее. Такая неразбериха и предоставление 180-дневной исключительности создавали почву для манипуляций и злоупотреблений, приведших к кризису 1988 г. Лишь 1992 г. FDA исправила положение вещей, решив предоставлять 180-дневную исключительность всем компаниям, первым подавшим ANDA в один и тот же день.

Благодаря этой истории Майлэн снискала славу этичной и честной компании, отстаивавшей принципы добросовестного ведения бизнеса. Однако в начале нового тысячелетия компания также начала испытывать конкуренцию со стороны зарубежных генериковых компаний и принимала соответствующие меры. Одной из таких мер был наем Юсуфа Хамида (см. выше) из индийской Циплы, идейного вдохновителя индийского генерического «чуда», в качестве специалиста по фармацевтической разработке для улучшения квалификации Mylan в этой сфере. Юсуф Хамид действительно принес новые знания и позволил Mylan многого добиться с точки зрения расширения продуктового портфеля. Сам он постепенно добрался до правления американской компании — нечастое явление для иностранца.

Однако столь стремительный успех дался компании не на пустом месте: вместе с собой Хамид привел свою индийскую команду разработчиков. Хамид и его команда, пусть открыто и не прибегали к индийским методам, но все же ряд сотрудников стал отмечать, что целью Хамида была регистрация максимального числа препаратов (от этого в том числе зависел его заработок), при этом высокое качество, постоянство производства и стабильность препарата стояли далеко не на первом месте, поэтому бракованная продукция перестала быть редкостью, участились отзывы продукции с рынка.

Кроме того, в правление компании вошла дочь одного из сенаторов Конгресса, что также упрочило позиции компании на политической арене, поэтому ряд проблем производства и качества стали решаться политическими мерами. Это также не пошло на пользу имиджу Mylan. В результате компания, осознав, в какой ситуации она оказалась, в 2018 г. избавилась от Хамида и его команды, равно как и от дочки сенатора и пытается теперь восстановить свою пошатнувшуюся репутацию.

Все произошедшие за это время пертурбации с генериками вынудили Кливлендскую клинику (Cleveland Clinic, штат Огайо) — одного из ведущих академических медицинских центров страны, являющегося, возможно, самым взыскательным покупателем лекарств в США, прийти к выводу, что нужно избегать определенных фармацевтических производителей. При этом простые люди должны получить возможность принимать информированные решения, основанные на знании рисковых производителей.

Сегодня Ранбакси больше нет. В 2014 г. очередной информатор, сообщил материнской компании — японской Дайичи Санкьё, что персонал Ранбакси подмешивал в активные ингредиенты дешевые некачественные загрязненные полупродукты, вел двойную документацию (настоящую и для регуляторов), отбеливал желтые из-за примесей таблетки, которые должны были быть белыми, прятал улики сначала под потолочными плитами, а потом выбрасывал в реку. Дайичи Санкьё решила избавиться от Ранбакси и продала ее индийской Сан Фармасьютикалз: бренд Ранбакси перестал существовать. (Однако если поискать «Ранбакси» в госреестре лекарственных средств, то обнаружится, что за этой несуществующей компании все еще числится ряд лекарств с действующими регистрационными удостоверениями).

Более того, Дайичи Санкьё подала в суд на самого Малвиндера Сингха в международный арбитраж в Сингапуре, отсудив у него 850 млн. долл. за недобросовестные практики. Даже Верховный суд Индии, защиты которого просил Сингх, оставил в силе постановление Сингапурского суда. Сам Сингх все отрицал до последнего и продолжает выставлять жертвой себя. (В татарском языке есть поговорка в отношении подобных людей, которую можно перевести как «давать под зад, глядя в глаза»).
Однако исчезновение Ранбакси не означает, что исчезли люди. Представителей бывшего топ-менеджмента компании, известных своими навыками создания досье ещё до завершения фармацевтической разработки, можно признать одними из лучших фальсификаторов в фармацевтической отрасли. Теперь они проникли в другие компании.

Казалось бы, что история закончилась, враг побежден. Однако в 2016 г. на весь мир прогремел запрет Евросоюзом около 700 лекарств, оценка биоэквивалентности которых проводилась в одном из клинических центров Индии: французские GCP-инспекторы вскрыли подделывание ЭКГ. На основании этого они усомнились во всех остальных данных, полученных в этом исследовательском центре. FDA какие-то меры приняла, но полностью препараты не запретила.
Уже в 2018 г. Европа вскрыла масштабную загрязненность генериковых антагонистов рецепторов ангиотензина II («сартанов») генотоксичными примесями — нитрозаминовыми производными. При этом виновная Чжэцзян Хуахай (опять же посмотрите на сартаны в нашем госреестре) признала, что процесс, приводивший к образованию таких примесей, действовал с 2012 г. Новость из Европы застала FDA врасплох, хотя не должна была: еще в 2017 г. во время инспекции было выявлено зашкаливание примесей и инспекторы FDA предлагали OAI, но функционеры агентства снизили его до VAI и забыли про дело.

Послесловие

История с индийскими и китайскими производителями не стала для меня открытием, скорее, послужила подтверждением (довольно детальным и с яркими примерами) того, что я (как и многие другие) давно подозревал. Однако мое мнение об FDA как эталоне обеспечения качества и регулирования лекарств сильно пошатнулось. Вместе с тем отмечу, что с научной и инспекционной точки зрения агентство (пока) все равно является мощнейшим; политика вносит свои уродливые коррективы в принятие решений. Европа же на этом фоне выглядит довольно порядочно, хотя без подобных расследований сложно говорить, какова внутренняя кухня. Вместе с тем подозреваю, что европейцы честнее, потому что это союз 28 (пока что) государств, поэтому скрыть нарушения гораздо сложнее. Более того, их можно признать ведущими в области обеспечения прозрачности.

Возвращаясь к нам: теперь требование о повторении исследований биоэквивалентности в России не кажется столь уж вредным, равно как и требование, чтобы наш инспекторат выезжал на зарубежные производства. Безусловно, хорошо бы наладить взаимодействие с ЕС и США по этой линии, но также важно повышение уровня наших инспекторов, обучение их навыкам сыска. Вместе с тем здесь важна рьяность и по отношению к собственным производителям. На фоне этой истории вообще можно попробовать поднять отечественную генериковую отрасль, если нацелить ее на экспорт в ЕС и США: как минимум у нас нет обезьян, а зимой еще и мух.
Фармацевтические разработка, изыскания и производство — сложные наукоемкие технологические процессы, требующие больших интеллектуальных вложений (иначе и быть не может, поскольку мы вмешиваемся в сложные биохимические процессы человеческой биохимии и генетики), поэтому невозможно одновременно достичь высокого качества, дешевизны и честности.
Что касается задач (государственного) контроля: подозрение в случае ряда компаний и стран должны трактоваться против них, то есть в пользу наших пациентов!